La terapia fagica – ovvero l’utilizzo di virus che infettano e uccidono i batteri- sta offrendo nuove prospettive nella corsa contro l’antibiotico-resistenza (Antimicrobial resistance, AMR), una delle maggiori sfide di salute pubblica del nostro tempo.
L’interesse verso la fagoterapia sta crescendo rapidamente e le sue applicazioni cliniche cominciano a comparire con sempre maggiore frequenza sia nelle pubblicazioni scientifiche sia sulla stampa.
Ne è un esempio la paziente con ulcera venosa cronica trattata recentemente proprio con batteriofagi all’Ospedale Sacco di Milano. Questo caso, mette in luce come i batteriofagi possano rappresentare una risorsa concreta quando gli antibiotici non bastano più, e allo stesso tempo ci fa riflettere sulle sue prospettive della terapia fagica in Italia.
Uso compassionevole dei fagi per un’ulcera con infezioni resistenti per un decennio
La storia della paziente dell’ospedale milanese inizia ben 15 anni fa, quando, nel 2010, sviluppo’ delle ulcere al piede sinistro in seguito a una trombosi venosa. Queste ulcere, essendo come ferite della pelle, sono state pian piano colonizzate con diversi batteri, tra cui Stafilococchi, Escherichia coli, Proteus e Pseudomonas aeruginosa.
Un’ ulcera in particolare non riusciva a guarire, nonostante le medicazioni e le terapie antibiotiche presso l’ambulatorio di Vulnologia del Sacco, a causa di un’infezione persistente di cui Pseudomonas aeruginosa sembrava il principale responsabile.
Dalle analisi fatte, questo batterio non sembrava aver acquisito geni di resistenza agli antibiotici, ma aveva trovato un’altra strategia per evaderli. “[Il batterio] aveva creato una zona in cui gli antibiotici non arrivavano, quello che si dice un biofilm.” spiega Matteo Passerini, medico infettivologo presso il Dipartimento di malattie infettive dell’Ospedale Sacco.
I biofilm consistono in bio-pellicole costituite dall’aggregazione di diversi microrganismi, come batteri e funghi, racchiusi in una matrice autoprotettiva che può agire come uno scudo contro i farmaci.
“Se le infermiere ,che sono le più brave che ci sono in circolazione, non riescono a curare quella ferita, allora c’è bisogno di qualcosa in più – afferma Passerini -. Perciò ho proposto una nuova linea sperimentale per uso compassionevole, perché non c’erano altre linee terapeutiche possibili, che era la terapia fagica contro Pseudomonas.”
La caccia ai fagi giusti: collaborazioni nazionali e internazionali
Passerini aveva già acquisito esperienza con le applicazioni cliniche della terapia fagica alla Mayo Clinic di Rochester (Minnesota, Stati Uniti) con la dottoressa Gina A. Suh. “Uno dei desideri era di poter portare questo approccio anche in Italia” dice il medico ricercatore, che appena tornato ha iniziato un dialogo con gli esperti di fagoterapia in Italia, tra i quali Mariagrazia Di Luca, professoressa associata in Microbiologia presso il dipartimento di Biologia dell’Università di Pisa e co-fondatrice della startup Fagoterapia LAB.
Un’iniziale collaborazione per motivi di ricerca è poi evoluta verso un’applicazione pratica, quando lo scorso febbraio Passerini ha chiesto il supporto di Di Luca per individuare dei batteriofagi per trattare l’ulcera della sua paziente infetta da Pseudomonas.
I campioni microbiologici sono stato inviati all’Università di Pisa per la cosiddetta “caccia al fago” trovare il giusto virus per i batteri. Ma trovare i fagi non basta, bisogna anche poterli poi produrre come preparato farmacologico sicuro per l’utilizzo in clinica, “Al momento in Italia – puntualizza Di Luca – non abbiamo né una facility, né un expertise, né ovviamente una certificazione per poter produrre questi fagi.” Fortunatamente, a metà aprile il team di Di Luca ha identificati due fagi tra alcuni virus forniti da una precedente collaborazione con l’Università di Yale, già certificati per uso clinico.
Una volta trovato il giusto fago, i medici e ricercatori si sono mossi più velocemente possibile per ottenere l’approvazione del trattamento dal comitato etico dell’ospedale – che era già stato contattato preventivamente da Passerini.
“Avevo richiesto come trattamento compassionevole urgente – afferma il medico -, non tanto perché la situazione clinica della paziente era urgentissima, ma perché se non lo facevamo in modo veloce, il trattamento era come non farlo, perché i fagi sarebbero decaduti”. Questi virus infatti, non sono come i regolari farmaci che non cambiano di efficacia fino alla data di scadenza, ma sono farmaci “vivi” e dipendono dalle cellule che infettano -i batteri- per la loro sopravvivenza. Per ottenere un trattamento efficace il tempismo e una corretta conservazione sono fondamentali.
Tagliare la testa centrale dell’Idra con la fagoterapia
Durante il trattamento per via topica, iniziato a maggio, la ferita ha iniziato a migliorare clinicamente, e i test standard di fine trattamento non hanno rilevato più la presenza di Pseudomonas.
Questi risultati hanno permesso l’applicazione di un innesto cutaneo per iniziare a chiudere la ferita, dopo più di dieci anni. L’innesto cutaneo è stato ben tollerato dalla paziente, ma per chiudersi definitivamente occorre del tempo, e nel frattempo nella parte di ferita esposta sono ricomparsi alcuni batteri, tra cui anche Pseudomonas – le cui tracce potrebbero essere sfuggite ai test standard precedenti- racconta Passerini.
La terapia fagica ha il vantaggio da un lato di essere specifica, ma questo può permettere ad altri batteri di prendere il sopravvento. “È come l’Idra, ne tagli una testa e ne crescono altre due. Ma se, come Ercole, tagli la testa principale dell’idra, l’idra muore” commenta Passerini.
Il successivo trattamento con antibiotici ha aiutato a migliorare la recidiva di infezione e, secondo Passerini, la presenza di Pseudomonas si è rivelata meno impattante sulla condizione dell’ulcera rispetto a prima del trattamento con i fagi.
Ora la paziente sta proseguendo le medicazioni alla ferita, mentre medici e ricercatori continuano l’analisi di campioni microbiologici per monitorare la situazione e comprendere meglio il contributo dei fagi.
“Sicuramente dal punto di vista temporale, c’è stato un miglioramento dopo i fagi: un miglioramento clinico, una recidiva microbiologica a distanza di due mesi – afferma Passerini -.
Vogliamo imparare il più possibile da questa prima esperienza, per capire quali sono i punti di forza, di debolezza di una terapia fatta così in questo tipo di pazienti.
Poi vogliamo anche capire cosa è andato bene, cosa è andato male dal punto di vista di flusso, cioè cosa può essere velocizzato”.
La staffetta della fagoterapia
Come mostra questa esperienza, il percorso per l’utilizzo della terapia fagica nelle infezioni resistenti è composto da molteplici passaggi: come una corsa a staffetta, prevede il contributo di diversi partecipanti, in luoghi diversi.
In primis, l’identificazione della “testa dell’Idra” – il o i batteri resistenti- da parte dell’ospedale e/o laboratori microbiologici affiliati.
Poi, l’individuazione del “predatore perfetto” per questo tipo di batterio, in laboratori specializzati in ricerca sui fagi.
Una volta trovato il batteriofago, occorre una preparazione fagica adatta a essere somministrata nei pazienti, un passaggio che ad oggi non può essere portato avanti in Italia poiché non esistono ancora strutture abilitate, come ci ha ricordato Di Luca.
Nel caso di Milano infatti, la preparazione fagica arrivava da oltreoceano.
In fine, c’è la componente regolatoria del trattamento, che prevede l’approvazione per uso compassionevole da parte dei comitati etici. Questo è un passaggio che può richiedere tempo, e l’esperienza di Milano ha dimostrato che essere preparati da questo punto di vista, permette di guadagnare tempo che può essere prezioso sia per i pazienti in condizioni critiche, sia per poter utilizzare i fagi al massimo delle loro potenzialità.
Altre testimonianze raccontate su Agenda17 Plus mostrano che questi passaggi possono anche doversi ripetere più volte, e più di una caccia al fago può essere necessaria per un singolo paziente.
L’ottimizzazione dei singoli passaggi e del loro flusso è quindi fondamentale se si vuole pensare di estendere l’utilizzo della terapia fagica. “Se si trova un flusso sempre migliore, ci piacerebbe espandere questo tipo di trattamenti – commenta Passerini -.“Tenendo conto che al momento i casi da trattare sono molto selezionati per questioni di energie, di tempo, e di soldi.”
La legislazione fatica a stare al passo della ricerca
Per migliorare questa “staffetta” si può agire su diversi fronti.
Da una parte sarebbe utile avere più centri – e averne anche in Italia- che oltre a fare ricerca sui batteriofagi possano anche produrre preparazioni fagiche per utilizzo clinico.
Con l’aumento delle infezioni antibiotico resistenti questo rischia di diventare un collo di bottiglia.
“Questi pochi centri che producono avranno delle richieste esponenziali” osserva Passerini. Come pubblicato ad aprile su JAC-Antimicrobial Resistance da Di Luca e colleghi, in Italia la domanda per l’utilizzo di terapie fagiche è in costante aumento. Da gennaio 2021 a settembre 2024, ben 47 pazienti hanno contatto il Laboratorio di Fagoterapia dell’Università di Pisa.
Secondo l‘infettivologo manca inoltre un maggior impegno da parte delle Istituzioni per far diventare la terapia fagica più accessibile.
La Società Italiana di Malattie Infettive Tropicali (Simit) ha recentemente creato un gruppo di lavoro dedicato alla phage therapy, diretto da Novella Cesta, dirigente medico di Malattie infettive presso l’Azienda ospedaliera universitaria Pisana. Questo gruppo vuole dare una voce e unità a tutti coloro che si occupano di fagoterapia in Italia “Per poter parlare come società e non più come singoli” afferma Passerini.
Oltre alla disseminazione scientifica, l’obiettivo del gruppo è quello di creare un rapporto con le autorità competenti per colmare il gap delle regolamentazioni istituzionali
“Qualcosa si sta muovendo però c’è un grande gap regolatorio che fatica star dietro alle scoperte scientifiche.” Secondo l’infettivologo, diversi gruppi stanno lavorando scientificamente sui fagi, ma pochi sono quelli che sono riusciti ad applicarli effettivamente in clinica.