[English below] Nel 2050, i batteri resistenti agli antibiotici potrebbero causare quasi 2 milioni di morti ed essere la concausa di oltre 8 milioni di decessi. Queste sono le previsioni pubblicate su The Lancet dal progetto GRAM (Global Research on Antimicrobial Resistance) dedicato al monitoraggio dell’antibiotico resistenza (antimicrobial resistance, AMR).
Lo studio cerca di dare una dimensione alla minaccia dell’AMR e rappresenta al momento la più esaustiva ed aggiornata valutazione del suo carico globale negli ultimi trent’anni. Rispetto al lavoro precedentemente pubblicato, che aveva stimato e 1.27 milioni di decessi causati da AMR e quasi 5 milioni di morti associate nel 2019, il nuovo lavoro include un maggior numero di Paesi (204), patogeni (22) e combinazioni di farmaci (88), valutando il trend della mortalità al 1991 al 2021.
L’urgenza e la gravità del problema richiedono l’adozione di strategie adeguate. Da un lato si sono lanciate campagne di prevenzione e informazione sull’uso corretto degli antibiotici, dall’ altro si cercano nuovi farmaci e approcci terapeutici. L’utilizzo dei fagi, di cui ci occupiamo ampiamente in questo dossier, costituisce un caso di grande interesse. I batteriofagi sono predatori perfetti contro l’antibiotico resistenza a causa della loro efficacia, versatilità, sostenibilità ed economicità: tutti aspetti che esamineremo dettagliatamente.
Non solo: la storia della loro scoperta, successivo abbandono e “riscoperta” ha molto da dirci su come la scienza e la salute pubblica sono da sempre fortemente intrecciate con gli aspetti sociali e politici, al punto da diventarne in alcuni casi dipendenti.
Secondo i ricercatori, comprendere la portata del fenomeno dell’AMR è fondamentale per prendere decisioni informate relativamente ai tipi di interventi necessari sia sul fronte della prevenzione che delle terapie.
Luca Ferraro, farmacologo e direttore del Dipartimento di scienze della vita e biotecnologia dell’Università di Ferrara, apre questo dossier delineando come sorge il meccanismo della resistenza e come contrastarlo, e indicando le carenze che il settore della ricerca deve affrontare per risolverlo.
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Agire su più fronti: informazione, uso corretto, nuovi antibiotici e soluzioni terapeutiche alternative
Per evitare che le previsioni avanzate su The Lancet si concretizzino, è fondamentale agire su più fronti. Anzitutto è cruciale per tutti i Paesi poter utilizzare gli antibiotici esistenti, e per quelli che ne hanno la disponibilità utilizzarli correttamente secondo le linee guida per evitare lo sviluppo di nuove resistenze.
Nel nostro Paese, i dati dell’Agenzia italiana del farmaco (Aifa), di cui ci parla Alice Ghilardi, indicano che il consumo degli antibiotici è in costante aumento, che spesso vengono assunti in maniera sbagliata e senza consapevolezza dei pericoli.
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Lo sviluppo di nuovi antibiotici, specialmente contro la tipologia di batteri detti gram negativi, è l’altra strada che si potrebbe seguire per evitare milioni di morti secondo le stime dei ricercatori.
Ma, come come già riportato su Agenda17, lo sviluppo di nuovi antibiotici ha affrontato negli scorsi decenni ostacoli scientifici e non solo. Il supporto di nuove tecnologie di Intelligenza artificiale sta accelerando lo screening di nuovi composti, e nuovi farmaci stanno lentamente raggiungendo i trial clinici, ma vista la pressione dell’AMR occorrono rapidamente nuove soluzioni.
Il rinascimento dei batteriofagi
Recentemente, ricercatori e medici in diverse parti del Mondo stanno rispolverando un ulteriore strumento contro l’AMR: un gruppo di virus che infetta i batteri, chiamati appunto batteriofagi (o fagi). Questi virus attaccano i batteri, iniettando il loro materiale genetico e trasformandoli in “officine” per la produzione di nuovi fagi, che vengono rilasciati in seguito alla rottura e morte dei batteri stessi.
Un esempio di successo è quello raccontato da Steffanie Strathdee, epidemiologa, vice presidente di Global Health Science e docente presso l’Università della California-San Diego (UCSD). Dopo che i fagi hanno salvato il marito da una pericolosa infezione da Acinetobacter Baumannii, Strathdee ha aperto nel 2018 il primo centro in Nord America dedicato alla ricerca e trattamento con i fagi (fagoterapia), di cui ora è co-direttrice.
“If we can do this for one man, we can do it for the planet” afferma Strathdee: se possiamo salvare un uomo grazie ai fagi, possiamo farlo anche per il resto del Pianeta.
L’articolo riguardante questo caso è stato pubblicato sul Journal Antimicrobial Agents and Chemotherapy e ha suscitato nuovo interesse riguardo la fagoterapia, seguita da diversi clinical trial in varie parti del Mondo.
Alcuni dei nuovi lavori si focalizzano sull’interazione tra fagi e antibiotici. Strathdee non crede infatti che i fagi saranno in grado di rimpiazzare del tutto gli antibiotici, ma saranno una buona aggiunta, in grado di lavorare in maniera sinergica con i farmaci.
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Ricerca e investimenti nella fagoterapia
La fagoterapia non è tuttavia un’opzione alla portata di tutti al momento: in parte non ci sono ancora abbastanza istituti che la praticano e collezioni di fagi disponibili per i diversi tipi di batteri resistenti.
Inoltre, esistono anche vincoli legislativi: in molti Paesi i fagi non sono ancora universalmente approvati dalle agenzie del farmaco, e il loro uso viene concesso, caso per caso, per uso compassionevole.
Per rendere i fagi un’opzione terapeutica per tutti occorrono più ricerca, investimenti e, in alcuni Paesi come gli Stati Uniti, l’abbattimento dei bias geopolitici che ne hanno ostacolato lo sviluppo in passato.
Stanno pian piano aumentando le realtà che si occupano di ricerca e sviluppo in questo campo. Ne è un esempio Fagoterpia LAB, la prima startup italiana di ricerca e sviluppo dedicata alla phage therapy, che è stata selezionata lo scorso giugno per l’importante Progetto di Comune Interesse Europeo (IPCEI) Med4cure.
“Questo progetto ha lo scopo di supportare – con una sorta di rimborsi- quelle aziende che necessitano di aiuti di Stato per sviluppare dei prodotti dove c’è potenzialmente un fallimento di mercato – spiega ad Agenda17 Mariagrazia Di Luca, microbiologa dell’Università di Pisa e co-fondatrice della startup – quindi ad esempio le malattie rare, l’antibiotico resistenza, tutte quelle terapie che potrebbero risultare poco profittevoli, per cui ci sono pochi investimenti da parte delle case farmaceutiche.”
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Non solo curare: i fagi sono utili nella prevenzione delle infezioni ospedaliere
Lo studio pubblicato su The Lancet mostra inoltre l’importanza della prevenzione Su questo fronte occorrono migliori strategie per ridurre il rischio di infezioni, non solo attraverso vaccinazioni e buone pratiche ma anche una sanificazione efficace.
Infatti, così come un uso non oculato di antibiotici può causare l’aumento delle resistenze, anche l’abuso di disinfettanti può rivelarsi nocivo, spiega Elisabetta Caselli, docente di Microbiologia clinica al Dipartimento di Scienze dell’ambiente e della prevenzione dell’Università di Ferrara e direttrice scientifica del Centro ricerche inquinamento fisico chimico microbiologico ambienti alta sterilità (Cias) dell’Università di Ferrara.
Caselli e il suo team di ricerca si occupano di sviluppare sistemi di sanificazione per luoghi pubblici (come ospedali e mezzi pubblici) che non creino resistenze e siano inoltre sostenibili per l’ambiente.
Da oltre quindici anni utilizzano con successo un sistema basato su probiotici, batteri “buoni” che spiazzano i patogeni per esclusione competitiva. Recentemente i ricercatori hanno migliorato il loro sistema grazie all’introduzione dei batteriofagi, che aumentano la velocità e la specificità della sanificazione.
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I batteriofagi, efficaci anche per le infezioni veterinarie e in agricoltura
Negli ultimi anni l’ impiego dei fagi è stato esteso a diverse specie animali, tra cui polli, bovini e suini, per trattare infezioni batteriche: questo approccio è particolarmente utile in situazioni di resistenza agli antibiotici, un problema crescente nell’allevamento intensivo.
Diletta Chirici propone un quadro della situazione europea in questo settore e in agricoltura, dove l’impiego dei fagi offre quindi un’alternativa sostenibile ai pesticidi chimici, contribuendo a ridurre l’impatto ambientale e a promuovere pratiche agricole più ecologiche, e più sane per chi ne consuma i prodotti
Fagi, il ritorno: da dove? I “fagi sovietici”
Ma da dove vengono questi virus in cui ora si ripongono tante speranze e per i quali oggi si richiede tanta ricerca? Angela di Francesco ripercorre una storia ormai secolare, in cui si intrecciano elementi esemplari di controversia scientifica, interessi personali ed economici, fino ad arrivare alla situazione in cui rimasero confinati a lungo in una bolla, guardata con sospetto dalla medicina occidentale, come i “fagi sovietici”.
ANTIBIOTIC RESISTANCE DOSSIER: RETURN OF THE PHAGES
They cure infections that have become untreatable, sanitize environments and hospitals, and enable healthy and safe animal husbandry
By Valentina Fajner
By 2050, antibiotic-resistant bacteria could cause nearly 2 million deaths and contribute to over 8 million more. These are the projections published in The Lancet by the Global Research on Antimicrobial Resistance (GRAM) project, which focuses on monitoring antimicrobial resistance (AMR).
The study aims to quantify the threat posed by AMR and represents the most comprehensive and up-to-date assessment of its global burden over the past 30 years. Compared to the previous GRAM report, which had estimated 1.27 million directly caused AMR and nearly 5 million deaths associated with AMR in 2019, this new study includes an higher number of countries (204), pathogens (22), and drug-pathogen combinations (88), and it evaluates mortality trends from 1991 to 2021.
The urgency and severity of the problem require the adoption of appropriate strategies. On one hand, prevention and awareness campaigns on the proper use of antibiotics have been launched; on the other, new drugs and therapeutic approaches are being explored. The use of phages, which we cover extensively in this dossier, represents a case of great interest. Bacteriophages are perfect predators against antibiotic resistance due to their effectiveness, versatility, sustainability, and cost-efficiency—all aspects we will examine in detail.
But there’s more: the story of their discovery, subsequent abandonment, and eventual ‘rediscovery’ has much to tell us about how science and public health have always been deeply intertwined with social and political factors—to the point of, in some cases, becoming dependent on them.
According to researchers, understanding the extent of AMR is critical for making informed decisions about prevention and treatment strategies.
Luca Ferraro, Professor of Pharmacology and Head of the Department of Life Sciences and Biotechnology at the University of Ferrara opens this dossier by outlining how the mechanisms of resistance arise and how to tackle them, while also highlighting the shortcomings that the research sector has to face to address AMR.
Read all How resistance mechanisms arise and how to counteract them: the advantages of phage therapy
Acting on multiple fronts: information, correct use, new antibiotics, and alternative therapeutic solutions
To prevent the Lancet grim projections from materializing, action is needed on multiple fronts. Ensuring access to existing antibiotics and, for the countries that have access to them, using antibiotics responsibly to prevent resistance is crucial for all countries.
In our country, data from the Italian medicines agency (Aifa), as discussed by Alice Ghilardi, indicate that the consumption of antibiotics is constantly increasing, and that they are often being taken incorrectly and without awareness of the dangers.
Read all Antibiotic use is increasing, raising the risk of a long-term pandemic
Developing new drugs, especially against the type of bacterial called Gram-negative, is the other path that could be followed to prevent millions of deaths, according to scientific researchers.
Although, as previously reported in Agenda17, the development of new antibiotics has faced several scientific – and not only- challenges in recent decades. Artificial intelligence is accelerating the screening of new compounds, and some drugs are gradually reaching clinical trials, but the urgency of AMR calls for swift innovation.
The Renaissance of bacteriophages
An additional tool being revisited in the fight against AMR is a group of viruses that infect bacteria, known as bacteriophages (or phages). These viruses attack bacteria by injecting their genetic material, turning the bacteria into “factories” for producing new phages, ultimately leading to the bacteria’s destruction.
A notable success story comes from Steffanie Strathdee, epidemiologist, Associate Dean of Global Health Science, and professor at the University of California, San Diego (UCSD). After phages saved her husband from a life-threatening Acinetobacter baumannii infection, she co-founded the Center for Innovative Phage Applications and Therapeutics (IPATH) in 2018, the first phage therapy center in North America.
“If we can do this for one man, we can do it for the planet,” Strathdee says.
Her husband’s case, documented in an article in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, renewed interest in phage therapy and spurred several clinical trials worldwide. While Strathdee believes phages won’t completely replace antibiotics, she sees them as a synergistic addition to existing treatments.
Read all The perfect predators against antibiotic resistance
Research and investments in phage therapy
Despite its promise, phage therapy is not yet widely accessible. The lack of institutions practicing it and the limited collections of phages tailored to specific resistant bacteria are significant barriers.
Moreover, regulatory hurdles remain, as phages are not universally approved by drug agencies and are often permitted only for compassionate use on a case-by-case basis.
Expanding access will require more research, investments, and, in some countries like the U.S., overcoming geopolitical biases that have hindered progress.
The number of organizations involved in phage therapy research is gradually increasing. An excellent example of progress in this field is Fagoterapia LAB, the first Italian startup dedicated to phage therapy research and development. Fagoterapia LAB was selected in June 2024 for the Important Project of Common European Interest (IPCEI) Med4cure initiative.
“This project aims to support – with something similar to refunds – companies who need financial help to develop projects which suffer from potential market failure- explain Mariagrazia Di Luca, associate professor in Microbiology at Pisa University and co-founder of the startup- like rare diseases and antibiotic resistance, which often see limited pharmaceutical investment.”
Not only treatments: phages are useful also for infections prevention in hospitals
The Lancet study also underscores the importance of prevention. Improved strategies are needed to lower infection risks, not only through vaccinations and good hygiene practices, but also with effective sanitation.
In fact, just as improper antibiotic use fuels resistance, the overuse of disinfectants can also be harmful, explains Elisabetta Caselli, Professor of Clinical Microbiology at the Department of Chemical and pharmaceutical sciences at the University of Ferrara, and scientific director of the Center for research on physical-chemical-microbiological pollution in high-sterility environments (Cias) at the University of Ferrara
Caselli’s team has developed sustainable sanitation systems for public spaces (like hospitals and public transports), using probiotics—“good” bacteria that outcompete pathogens. Recently, they enhanced their approach with bacteriophages to increase the speed and specificity of sanitization.
Bacteriophages, an effective tool also for veterinary infections.
In recent years, the use of phages has been extended to various animal species, including chickens, cattle, and pigs, to treat bacterial infections. This approach is particularly useful in situations of antibiotic resistance—a growing problem in intensive livestock farming.
Diletta Chirici provides an overview of the European situation in this field and in agriculture, where the use of phages offers a sustainable alternative to chemical pesticides, helping to reduce environmental impact and promote more eco-friendly farming practices, as well as healthier products for consumers
“Phages, the comeback: but from where? The ‘Soviet phages’
But where do these viruses come from—viruses in which so many hopes are now placed, and for which so much research is now being called for? Angela di Francesco retraces a century-long history, marked by emblematic episodes of scientific controversy, personal and economic interests, leading up to a time when phages remained confined for years in a kind of bubble, viewed with suspicion by Western medicine, like ‘Soviet phages’.