[English below] È necessario innanzitutto chiarire che esistono due tipi di resistenza agli antimicrobici. Il primo tipo è quella definita “resistenza intrinseca” ed è la capacità di un determinato microrganismo di resistere all’azione di una definita classe di antimicrobici, grazie appunto ad alcune sue intrinseche caratteristiche genetiche, cellulari o molecolari.
Il secondo tipo di resistenza, quello oggi certamente più insidioso e considerato una delle principali minacce sanitarie a livello mondiale, è la “resistenza acquisita”. I meccanismi tramite i quali i batteri acquisiscono la capacità di resistere all’azione dei farmaci antimicrobici, rendendo le infezioni più difficili da trattare, sono diversi e si manifestano in modo variabile a seconda dei batteri coinvolti.
Data l’elevata velocità di replicazione, i batteri possono, ad esempio, subire mutazioni casuali nel loro DNA che li rendono insensibili all’azione del farmaco.
Un altro meccanismo possibile è l’acquisizione di geni di resistenza da altri batteri, anche attraverso meccanismi di trasferimento orizzontale come la coniugazione (scambio di materiale genetico attraverso un contatto diretto), la trasduzione (trasferimento tramite virus) o la trasformazione (assunzione di DNA libero).
Questi eventi possono rendere resistenti i batteri attribuendo loro la capacità di: 1) produrre enzimi in grado di degradare l’antibiotico; 2) produrre pompe di efflusso, ossia proteine che espellono l’antibiotico dalla cellula impedendo che possano essere raggiunte concentrazioni di farmaco sufficienti per l’effetto terapeutico; 3) modificare la permeabilità della membrana cellulare batterica, meccanismo che impedisce all’antibiotico di entrare nella cellula, rendendo inefficace l’azione del farmaco; 4) modificare il bersaglio molecolare dell’antibiotico, ossia la struttura del microrganismo alla quale l’antibiotico si deve legare per esplicare il proprio effetto; 5) attivare vie alternative di crescita “aggirando” quella inibita dall’antibiotico.
I meccanismi di resistenza e il loro contrasto: progressi scientifici
Contrastare l’antibiotico-resistenza richiede un approccio multifattoriale che coinvolge diverse strategie a livello individuale, sanitario e globale, atte soprattutto a prevenire/rallentare lo sviluppo di resistenza ad antibiotici ancora efficaci.
La prevenzione delle infezioni e un uso razionale degli antibiotici, soprattutto quelli ancora efficaci, sono interventi prioritari, per rilevanza, in tale contesto.
La ricerca scientifica nell’ambito dell’antibiotico-resistenza sta seguendo diverse direzioni, alcune delle quali sembrano promettenti.
È ovvio che siano necessari nuovi antibiotici capaci di colpire i batteri resistenti e, soprattutto, multiresistenti. I ricercatori stanno cercando di sviluppare sia nuovi antibiotici, nonché farmaci che possano aumentare l’efficacia degli antibiotici esistenti. Alcuni importanti articoli scientifici riportano progressi nella scoperta di nuove molecole a partire da fonti naturali, anche animali, o da composti sintetici.
Un altro approccio che potrebbe dare un contributo concreto alla lotta contro la resistenza è la ricerca di “inibitori delle resistenze”, ossia sostanze che impediscono ai batteri di sviluppare resistenza agli antibiotici. Questi inibitori potrebbero rendere gli antibiotici più efficaci, anche contro batteri già resistenti.
Le biotecnologie stanno contribuendo attraverso approcci di terapia genica e CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats), in grado di modificare il DNA dei batteri, eliminando i geni di resistenza o modificando i batteri per renderli sensibili agli antibiotici.
In conclusione, la ricerca sta facendo progressi significativi nella comprensione dei meccanismi di resistenza agli antibiotici e nel trovare soluzioni innovative per contrastarla, ma questa resta una sfida globale che richiede interventi su più fronti, inclusa una maggiore sorveglianza e un uso più mirato degli antibiotici.
Soggetti e situazioni di particolare pericolo
L’antibiotico-resistenza è particolarmente pericolosa per alcuni soggetti e in determinate situazioni, dove l’incapacità di trattare infezioni con antibiotici efficaci può portare a complicazioni gravi, a volte anche fatali.
Parliamo, ad esempio, di individui immunocompromessi a causa di patologie croniche o trattamenti farmacologici, per i quali l’incapacità di trattare efficacemente le infezioni può portare a gravi complicazioni, come sepsi, insufficienza organica e morte.
Ovviamente anche gli anziani, soprattutto quelli fortemente debilitati o che vivono in strutture sanitarie come case di riposo o ospedali. Le infezioni nei pazienti anziani possono progredire rapidamente, e la resistenza agli antibiotici limita le opzioni terapeutiche, aumentando il rischio di complicazioni gravi e morte.
I neonati e i bambini hanno un sistema immunitario in via di sviluppo e sono particolarmente vulnerabili alle infezioni. L’uso inappropriato o eccessivo di antibiotici in questa fascia di età può contribuire alla selezione di ceppi batterici resistenti.
Tra i soggetti a maggior rischio vanno ricordati anche i pazienti ricoverati in ospedale o in strutture sanitarie poiché le infezioni nosocomiali (acquisite in ospedale) sono spesso causate da batteri resistenti agli antibiotici, a causa dell’uso frequente di antibiotici in ambiente ospedaliero e della presenza di pazienti vulnerabili.
Le infezioni gravi come la sepsi (infezione del sangue), polmonite, meningite e infezioni complicate del tratto urinario sono particolarmente pericolose se causate da batteri resistenti agli antibiotici. La sepsi, in particolare, può progredire rapidamente in uno shock settico e causare insufficienza multiorgano.
Le infezioni da batteri come Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) o Enterococchi resistenti alla vancomicina (VRE) possono essere difficili da trattare e portare a gravi esiti clinici.
Il contributo dei fagi
La scienza sta cercando attivamente risposte efficaci per contrastare l’antibiotico-resistenza, e ci sono diversi approcci promettenti come lo sviluppo di farmaci innovativi che possano agire contro i batteri resistenti, la sintesi di inibitori della resistenza che possano agire in combinazione con gli antibiotici, la modifica del materiale genetico dei batteri per eliminare i geni di resistenza o per sviluppare nuovi modi per agire sui batteri resistenti.
La terapia fagica sta diventando un campo di interesse crescente, poiché i fagi sono altamente specifici per il loro ospite, il che significa che possono colpire solo i batteri patogeni, lasciando intatta la flora batterica benefica.
Inoltre, i fagi possono evolversi insieme ai batteri, il che li rende potenzialmente utili anche contro ceppi resistenti emergenti. La terapia fagica combinata con antibiotici o con inibitori della resistenza potrebbe rappresentare una strategia vincente per affrontare le infezioni batteriche resistenti.
La ricerca scientifica è cruciale. Serve collaborazione tra Governi, industrie farmaceutiche, organizzazioni internazionali ed enti di ricerca
La ricerca sull’antibiotico-resistenza è cruciale, ma purtroppo, fino ad oggi, gli investimenti non sono stati sufficienti rispetto alla gravità del problema. Un problema annoso è che il mercato degli antibiotici è stato storicamente poco attraente per le aziende farmaceutiche, poiché gli antibiotici sono usati per un periodo relativamente breve e le resistenze emergono velocemente, riducendo le prospettive di guadagno e redditività del nuovo farmaco.
Deve essere anche tenuto in considerazione che i costi di ricerca per sviluppare nuovi antibiotici sono elevati, e la necessità di garantire l’uso razionale degli antibiotici (per ostacolare lo sviluppo di resistenza) riduce ulteriormente il mercato disponibile.
Per tali motivi, da alcuni anni i Governi e le organizzazioni internazionali (come l’Organizzazione mondiale della sanità – Oms) hanno iniziato a riconoscere l’importanza di questo problema, ma c’è bisogno di un aumento significativo dei finanziamenti per incentivare la ricerca e lo sviluppo di nuovi antibiotici, fagi e trattamenti alternativi.
Basti solo pensare che l’attuale strategia globale di lotta alla resistenza agli antibiotici dell’Oms prevede politiche di incentivazione della ricerca, ma queste iniziative necessitano di un impegno continuo e più incisivo da parte dei Governi.
Infine, un modello efficace potrebbe essere rappresentato da collaborazioni pubblico-privato, in cui i Governi e le università collaborano con l’industria per sviluppare nuove soluzioni.
In alcuni Paesi, come quelli degli Stati Uniti e dell’Unione Europea, sono stati creati fondi specifici per incentivare la ricerca nel settore degli antibiotici, ma l’impegno non è ancora sufficiente.
In conclusione, la lotta all’antibiotico resistenza non può prescindere da azioni concertate tra governi, industrie farmaceutiche, organizzazioni internazionali ed enti di ricerca, sia pubblici che privati.
ANTIBIOTIC RESISTANCE DOSSIER: RETURN OF THE PHAGES How resistance mechanisms arise and how to counteract them: the advantages of phage therapy.
Research is crucial, but the antibiotic market is not profitable: public-private collaboration is needed
By Luca Ferraro
It’s important to first clarify that there are two types of antimicrobial resistance (AMR). The first is known as “intrinsic resistance”, which is the natural ability of a specific microorganism to resist the action of a given class of antimicrobials due to its inherent genetic, cellular, or molecular characteristics.
The second and more insidious type is “acquired resistance”, which is currently considered one of the greatest global health threats. The mechanisms that allow bacteria to gain the ability to withstand antimicrobial drugs, making infections harder to treat, are diverse and can vary depending on the type of bacteria.
Due to their rapid replication, bacteria can, for example, undergo random mutations in their DNA that make them insensitive to the drug. Another possibility is the acquisition of resistance genes from other bacteria, through horizontal gene transfer mechanisms known as conjugation (direct exchange of genetic material), transduction (gene transfer via viruses) or transformation (uptake of free DNA).
These events can make bacteria resistant by enabling them to: 1) produce enzymes that degrade the antibiotic; 2) create efflux pumps, proteins that expel the drug from the cell, preventing them from reaching therapeutic concentrations; 3) alter the cell membrane permeability, preventing the antibiotic from entering; 4) modify the antibiotic’s molecular target – the structure present in the pathogen that the drug has to bind to produce its effect ; 5) the bacteria can activate alternative pathways to be able to grow, in order to bypass the one targeted by the drug.
Resistance mechanisms and how to counter them: the scientific progress
Tackling antibiotic resistance requires a multifactorial approach across individual, healthcare, and global levels—primarily to prevent or slow down the development of resistance to currently effective antibiotics.
Key interventions include infection prevention (e.g., proper sanitation) and the rational use of antibiotics, especially those still effective.
Scientific research in the antimicrobial resistance area is taking several promising directions. Obviously, new antibiotics are needed to target resistant and especially multidrug-resistant bacteria. Researchers are working both on new compounds and on enhancing existing antibiotics’ efficacy. Some important scientific articles show the progress made in identifying new molecules from natural sources (including animals) or from synthetic compounds.
Another promising direction is the development of “resistance inhibitors”, substances that prevent bacteria from developing resistance. These could restore antibiotic efficacy even against resistant strains.
Biotechnological sciences are contributing to this effort thanks to gene therapy and CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats), techniques that allow scientists to edit bacterial DNA to eliminate resistance genes or make bacteria susceptible to antibiotics again.
In conclusion, science is making significant progress in understanding resistance mechanisms and finding innovative solutions to combat them—but AMR remains a global challenge requiring action on multiple fronts, including enhanced surveillance and targeted antibiotic use.
High-risk groups and situations
Antibiotic resistance poses the greatest threat to certain groups of individuals and in specific situations, where ineffective treatment can lead to serious—even fatal—outcomes. These include, for example, immunocompromised individuals (due to chronic illness or medical treatments) who are more likely to develop complications such as sepsis or organ failure upon untreatable infections.
The elderly are also at risk, especially the one sick or debilitated, or those who live in care facilities or hospitals. Infections in older patients can escalate quickly and treatment options are limited due to bacterial resistance, increasing the risk of complications and death.
Also newborns and children, whose immune systems are still developing, are particularly vulnerable to infections. Furthermore, inappropriate or excessive antibiotic use in this group may promote the selection of resistant strains.
Hospitalized patients are also at risk, since nosocomial infections (hospital-acquired) are often caused by antibiotic-resistant bacteria, due to frequent drug use and the presence of vulnerable populations.
Severe infections like sepsis (blood infection), pneumonia, meningitis, and complicated urinary tract infections become particularly dangerous when caused by resistant strains. Sepsis, especially, can quickly progress into septic shock and lead to multiorgan failure.
Bacteria like methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and vancomycin-resistant enterococci (VRE) are especially difficult to treat and can lead to poor clinical outcomes.
The contribution of phages
Science is actively seeking effective solutions to antibiotic resistance and so far we have several promising approaches, including developing new drugs targeting resistant bacteria, synthesizing resistance inhibitors to use in combination with antibiotics, genetically modifying bacteria to remove resistance genes or to explore novel antibacterial strategies.
Phage therapy is gaining attention, since phages (viruses that infect bacteria) are highly specific to their bacterial hosts. This means they can target pathogenic bacteria without harming the beneficial microbiota.
Moreover, phages can evolve alongside bacteria, making them potentially effective even against emerging resistant strains. Combining phage therapy with antibiotics or resistance inhibitors could offer a powerful strategy to combat resistant infections.
Scientific research is crucial. Collaboration between governments, pharma, international organizations and research institutes is needed.
Despite the critical nature of antibiotic resistance, investment in research has been insufficient so far. One major obstacle is that the antibiotic market is not attractive to pharmaceutical companies, as antibiotics are used for short periods, and resistance quickly limits their profitability.
Furthermore, research and development costs are high, and efforts to encourage rational use -to delay resistance- shrink the potential market even further.
In recent years, governments and international organizations (like the World Health Organization – WHO) have begun to recognize the urgency of the issue, but much more fundings is needed to promote the research and development of new antibiotics, phage therapy and alternative treatments.
The WHO’s global action plan on antibiotic resistance includes research incentives, but these initiatives require continued and stronger commitment from governments.
One effective model could be public-private partnerships, where governments and universities work with industry to create new solutions. Some countries, such as the United States and some EU members, have established dedicated funds to support antibiotic research, but overall commitment remains insufficient.
In conclusion, fighting antibiotic resistance requires coordinated action across governments, pharmaceutical companies, international organizations, and public and private research institutions.